En 1999 se vuelve miembro activo de su partido y en 2000 fue coordinador de la Organización Amigos de Fox A.C. en la Zona Norte de Tamaulipas así como miembro del Consejo Estatal de la misma asociación civil. Ese mismo año, Francisco García Cabeza de Vaca se postuló para diputado federal en las elecciones de 2000 por el II Distrito Electoral Federal de Tamaulipas cuya cabecera es la ciudad de Reynosa y se convirtió en el primer diputado federal de oposición de dicho distrito.
Durante la LVIII Legislatura en la Cámara de Diputados de México, se desempeñó como Secretario de la Comisión de Población, Fronteras y Asuntos Migratorios, y también de la Comisión de la Tercera Comisión de Trabajo. También fue integrante de la Comisión de Hacienda y Crédito Público, así como de la Primera Comisión de Trabajo.
Para 2003 Cabeza de Vaca se convirtió en Consejero estatal de su partido y buscó la candidatura al gobierno de Tamaulipas, pero de nuevo fue obtenida por Gustavo Cárdenas Gutiérrez quien nuevamente no logró la victoria. Aun así, se postuló para la alcaldía de Reynosa durante las Elecciones estatales de Tamaulipas de 2004 y con el 54.92% de los votos, se convirtió en Presidente municipal de su ciudad natal para el periódo2004 – 2007. Ese mismo año, también se convirtió en Consejero nacional del PAN.
Durante 2006 se convirtió en Coordinador de enlace entre los presidentes municipales y la campaña del candidato de su partido a la Presidencia de la República Felipe Calderón Hinojosa y durante las Elecciones estatales de Tamaulipas de 2007, se convirtió en diputado plurinominal de la LX Legislatura del Congreso de Tamaulipas, en la que se desempeñó como Coordinador de los diputados de su partido.
El 30 de octubre de 2009, Cabeza de Vaca manifestó sus deseos de ser candidato del PAN a Gobernador en las Elecciones estatales de Tamaulipas de 2010, sin embargo, ante la ola de violencia que surgía en el estado y evitar la intervención del crimen organizado en las elecciones internas del partido, el Comité Ejecutivo Nacional del PAN decidió que iban a designar a todos los candidatos a elección popular de ese año. El 18 de febrero de 2010, el CEN del PAN designó al entonces Senador por Tamaulipas José Julián Sacramento Garza, postergando las aspiraciones de Cabeza de Vaca. En las elecciones de 2010, José Julián Sacramento quedó en segundo lugar con una diferencia de votos de 2 a 1.
Después de la diputación, en 2011, Cabeza de Vaca fue nombrado Director General de la Comisión para la Regularización de la Tenencia de la Tierra (CORETT).
En 2012, Cabeza de Vaca se postuló y ganó la candidatura interna del PAN para competir por la senaduría de Tamaulipas, dejando en segundo lugar a la subsecretaria de salud y también exdiputada federal por Reynosa Maki Ortiz Domínguez.
Para las Elecciones federales en México de 2012, se convirtió en ganador de la elección al Senado de la República con el 38.62% de los votos y dejando en segundo lugar al exgobernador de Tamaulipas Manuel Cavazos Lerma con el 29.08%.
Como Senador en la LXII Legislatura del Congreso de la Unión de México, se ha desempeñado como Presidente de la Comisión de la Reforma Agraria, secretario de la Comisión de Marina e integrante de la Comisión de Comunicaciones y Transportes, y de la Comisión de Energía del Senado de México.
